En 1784 Holderlin es enviado a estudiar teología al seminario de Denkerdorf, donde escribirá sus primeros poemas y descubrirá a Schiller. Estudia hebreo, latín y griego. Se traslada en 1788 al seminario de Tubingen. Tiene sus primeros amores y funda con otros amigos la " La liga de los Poetas ". Lee a Platón y su mente se aparta cada vez más de la fe protestante, al tiempo que se afirma su vocación poética. Compone numerosos himnos, bajo la influencia de Schiller.
En 1793 sale del seminario con la licencia que le permite ejercer el ministerio evangélico, pero decide no ejercer su carrera y trabaja como preceptor. A finales de 1795 se emplea otra vez como preceptor en casa de un banquero en Francfort, donde vivirá una fascinante historia de amor con la esposa del banquero, a la que inmortalizará con el nombre de Diótima.
Schiller le publica en su revista Talía la primera parte de Hyperión en 1797 y en 1799 se publica la segunda parte. Son años de una actividad intensa dedicada a la poesía. Nacen de esta manera algunos de sus grandes poemas. Traduce a Píndaro, que ejercerá una gran influencia en su obra, sobre todo en sus Himnos. En 1800 termina de escribir Empedocles.
En 1802 viaja a Francia, donde comenzará a tener los primeros atisbos de locura. Abandona su empleo y retorna para siempre a Alemania, para vivír con su madre. Se entera de la muerte de Diótima y su vuelo no tiene retorno. Su actividad se vuelve febril : himnos. poemas, ensayos, traducciones, pero la enfermedad se apodera definitivamente del poeta.
En 1805 es trasladado a una clinica de reposo en Tubingen, el médico que le visita declara sobre su estado de salud: "su locura se está convirtiendo en frenesí, y es imposible comprender su lenguaje, que parece una mezcla de alemán, giego y latín".
En el verano de 1807, un ebanista de la misma ciudad, llamado Zimmer, entusiasmado con la lectura del hyperión, visita a Holderlin en la clínica y decide llevárselo a vivir a su casa. Treinta y siete años vivió en una habitación sobre el rio Neckar. Para él ya no existirá sino aquél recinto, el papel sobre el que escribe sus últimos poemas, su piano y las visitas a quienes no reconoce. Olvida su nombre. Fecha poemas con cien años de adelanto. El 7 de junio de 1843, después de contemplar desde su ventana los campos infinitos, murió en paz.