El arquitecto Joaquín de Vargas Aguirre a instancia del industrial Miguel de Lis fue el encargado de la construcción de tan notable palacete, destinado a ser la residencia de la familia de Lis.
Miguel de Lis viajó a varias ciudades europeas y pudo ver las grandes casas de la burguesia de París, Viena o Milan, así como el empleo de los nuevos materiales de construcción : hierro forjado y cristal.
Se comenzó a construir a finales del siglo XIX y se terminó hacia el año 1905. De estilo modernista, el conjunto está formado por dos cuerpos, patio interior y verjas. La fachada norte, cuya decoración tiene gran influencia del Art Nouveau, sobre todo en la verja que da acceso al edificio a través de un pequeño patio y a una magnífica puerta de madera adornada con motivos florales y acuáticos. La fachada sur y con vistas al rio Tormes es una mezcla de clasicismo y modernidad que supuso una cierta osadia arquitectónica para la época. Consta de una galería de grandes dimensiones construida en hierro forjado y que dá soporte a las cristaleras. Destaca, además de sus dos fachadas, el patio central y pensado como patio abierto en torno al cual se reparten las dependencias de la casa, de clara influencia andaluza y también en hierro y cristal.
Tras finalizar la reforma del palacete en 1992 se procede al cerramiento del patio interior con una colorista vidriera a modo de lucernario y que causa la admiración de todos sus visitantes.
Actualmente, tras la expropiación forzosa del edificio, la Casa Lis es sede del muso Art Nouveau y Art Decó, siendo el museo más visitado de Castilla-León.